醫學的雙面與多重性 The Janus and Promiscuity of Medicine
吳懷珏 Gem Wu 筆
最近在一次餐聚中有幸聽到 MRSA bacteremia （抗藥性金黃色葡萄球菌血行感染）的治療可以用 IL-10 的濃度來決定抗生素怎麼用。在美國感染症醫學會（IDSA）的指引中，IL-10 > 5 pg/ml 建議使用兩種抗生素組合，而 ≤ 5 pg/ml 的話，佐以評估感染源，抗生素單用即可 [1]。
當時覺得微不解的地方在於，就我有限的免疫學知識中，IL-10 屬於抗發炎細胞介素（anti-inflammatory cytokines），怎麼會在嚴重的感染中量測起來還更高，而在輕微感染中更低呢？它到底是個原因，還是個結果？有沒有可能像在肝硬化的病人身上一樣，發炎反應與抗發炎反應同時被活化，因此我們才會看到 IL-10 在發炎反應正盛時高昇？
我便在提問時間把自己的疑惑提出來：為何 IL-10 作為一個抗發炎細胞介素，與發炎反應的嚴重程度有正相關？我以為情況應該要反過來？剛好坐中是黃副部長，他笑了一下，說，其實自己在實驗室看到 IL-10 在一些特定的情景中屬於 pro-inflammatory，當時大為吃驚，畢竟和學校教的大家說的都不一樣。當時把成果投出去，沒有一間雜誌願意發表，直到後來有更多的證據，才成功發表在《自然》系列的期刊 [2]。同樣的，IL-17 也有這種促進與抑制發炎的雙面性。
剛好最近又接觸到了疑似打雙免疫治療出現免疫治療肝膽炎（IrAE cholehepatitis）的狀況，主治醫師丟了幾篇和 IL-6 治療此併發症的研究給我，讀到意猶未竟，還去找了 IL-6 的綜論性文章來看 [3] 。裡面的標題剛好就在講 IL-6 具有「多效性」（Pleiotropy），它既可以引發發炎，又可以抑制發炎。再仔細一看，IL-6 其實是一籃子的細胞介素，IL-6 本素促進發炎，但其他同家的介素（像 IL-35）則為抗發炎。更矛盾的是，這同個家族的 IL-6 還會共同受器 GP130。如果我是受器本人，我又怎麼知道接上都是 IL-6 的配體，到底下游是要去開啟還是要去關掉發炎反應？
IL-6 的下游正是接到 JAK-STAT 路徑。我也是在八月時聽血液學會，才發現原來 JAK 中 Janus kinase 的 Janus 就是羅馬傳說的門神雅努斯（Janus）。Janus 是個有著兩個臉孔但又背對背的神祗，據說一臉望向過去，一臉則望向未來。而 JAK 之所以被以 Janus 命名，則是因為它具有像 Janus 傳說中的雙面性：蛋白的一個結構域（domain）展現激酶（kinase）活性，而另一個結構域則會去調節甚至抑制激酶活性。
在不同的學術與臨床場合中，發現矛盾的醫學敘事居然可以用神話串起，那個靈光乍現的剎那讓人感動不已。
今天在讀老化發炎（Inflammaging，把 Inflammation 和 Aging 合在一起）的綜論 [4] 時又看到一個有趣的概念。多種的配體、刺激物會接到/收歛到同個或少量的受器上，再發散出去，執行促進發炎或抑制發炎的功能，作者把這種關係用「領結」（Bow-tie）來比喻。他用了個有趣的形容詞來形容這種化繁為簡而後開枝散葉的情況：Degeneracy，直翻就是「墮落」，然後也可以用 Promiscuous 來形容。等等…Promiscuous 不就是淫亂嗎？回想到周聖傑醫師最近也分享這個詞在分生期刊上的應用，不免也對科學家們貼切的惡趣味會心一笑。這些分子有的不僅是雙重性，與其他分子的互動中，更是多方、多維、多重的。
醫院的醫師們被期待擁有與 Janus 一樣的雙重性：臨床與研究。有時會感覺，我們往往在兩者中拉扯，我們更像是即將被撕裂的雙生子，而非睥睨世人的雅努斯。然而，在文獻中尋找臨床與研究的交匯點，又可以感受到兩者不是彼此抑制，而是互相調節。而我們的世界之大，生活之繁複，雙重之外的多重，更是難以一語道盡。
[1] Rose, W., Fantl, M., Geriak, M., Nizet, V., & Sakoulas, G. (2021). Current Paradigms of Combination Therapy in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Bacteremia: Does it Work, Which Combination, and For Which Patients?. Clinical Infectious Diseases, 73(12), 2353–2360.
[2] Dutta, A., Huang, C. T., Chen, T. C., Lin, C. Y., Chiu, C. H., Lin, Y. C., … & He, Y. C. (2015). IL-10 inhibits neuraminidase-activated TGF-β and facilitates Th1 phenotype during early phase of infection. Nature Communications, 6(1), 1–11.
[3] Murakami, M., Kamimura, D., & Hirano, T. (2019). Pleiotropy and specificity: insights from the interleukin 6 family of cytokines. Immunity, 50(4), 812–831.
[4] Franceschi, C., Garagnani, P., Parini, P., Giuliani, C., & Santoro, A. (2018). Inflammaging: a new immune–metabolic viewpoint for age-related diseases. Nature Reviews Endocrinology, 14(10), 576–590.
